Karaciğer kanserlerinin en sık rastlanan sebebi vücudun farklı bir organındaki kanserin buraya sıçraması (metastaz) şeklinde olur. Özellikle kalın bağırsak kanserleri karaciğere metastaz yapabilir. Karaciğerin kendi dokusundan kaynaklanan tümörlerde kanser gelişmesini etkileyen faktörlerin en önemli sebeplerinden birisi hepatitlerdir. Düzensiz beslenme, aşırı kilo alımı, karaciğerde yağlanma sonucunda karaciğerde siroz gelişimi ve o zeminde tümör gelişimi de önemli bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. Alkole bağlı olarak karaciğerde gelişen siroz zemini de karaciğer kanserini tetiklemektedir. Özellikle tütsülenmiş, kurutulmuş gıdalarda bulunan aflatoksin karaciğer için zararlıdır ve bu besinlerin aşırı tüketilmesi sebebiyle karaciğer kanseri gelişebilir. Bir diğer faktör de bazı kalıtsal, genetik metabolik hastalıklardır. Bu kalıtsal hastalıklara örnek vermek gerekirse kanda ve karacigerde demir düzeyini artıran hemokromatozis hastalığıdır.